使青壮年致残的顽疾与骨髓造血系统异常有关

研究发现，骨髓输出的髓系细胞如单核/巨噬细胞等具有抗原递呈功能，可在骨髓等器官加速自身反应性T细胞克隆扩增，从而加重T细胞自身免疫造成的神经损伤。此外，骨髓输出的髓系细胞也可入侵中枢神经系统，加重神经炎性损伤。

多发性硬化是一种T细胞主导的中枢神经系统自身免疫疾病。骨髓作为成人主要的造血器官，也是中枢免疫器官。骨髓造血干细胞和祖细胞可产生各种免疫细胞，对启动和维持机体免疫应答具有核心作用。然而迄今为止人们还不知道，骨髓在自身免疫反应的起源与演变中具有哪些作用，对多发性硬化进展又有什么影响？

近日，天津医科大学刘强教授团队和合作单位在《细胞》上在线发表了关于骨髓造血驱动多发性硬化进展的研究论文，该研究发现多发性硬化患者骨髓造血干细胞和祖细胞异常增生，并伴有T细胞克隆扩增。

多发性硬化免疫机制尚不清楚

据介绍，大多数多发性硬化患者在20岁至40岁首次发病。该病是全球引起青壮年残疾的最重要病因之一，具有终身性、进行性和致残性的临床特点。

T细胞主导的自身免疫反应会攻击髓鞘，累及视神经、脊髓、脑干、脑室周围白质等部位，导致视力异常、肢体运动障碍和共济失调等临床症状。虽然目前知道多发性硬化的核心机制源于T细胞失去自身免疫耐受，但当前并没有治愈多发性硬化的疗法，控制疾病进展的药物疗效也非常有限。

“这些未满足的临床需求，源自当前对多发性硬化这一疾病的免疫机制仍不完全清楚。”刘强说，特别是对多发性硬化患者自身反应性T细胞的研究既往仍局限于血液和脑脊液，针对决定T细胞自身免疫发生启动和演变的部位、因素以及这些因素对多发性硬化疾病进程的影响，当前仍认识不足。

“骨髓作为中枢免疫器官，主要产生髓系细胞和其他各种免疫细胞，也是机体免疫应答的核心场所。”刘强介绍，骨髓内富含其特有的多种环境因子，这些因子由髓内包括基质细胞在内的多种细胞产生，其中包括CXCL12等因子。这些因子作用于自身反应性T细胞所表达的趋化因子受体，从而吸引外周其他部位的自身反应性T细胞来到骨髓。

然而当前并不知道骨髓和骨髓内的髓系细胞在T细胞自身免疫活化中的作用，以及是否影响多发性硬化的进展。

为多发性硬化治疗提供新途径

通过使用单细胞测序、谱系分析和流式细胞术，该团队发现多发性硬化患者骨髓造血系统上游的造血干细胞发生活化，进而向髓系偏倚，造成下游单核细胞和中性粒细胞明显增加。为了评估髓系增生对自身反应性T细胞的作用，该团队使用TCR测序发现，多发性硬化患者骨髓内的T细胞克隆数量和多样性明显增加。

为了明确骨髓新生的髓系细胞输出和分布的特征，该团队使用谱系示踪技术追踪了多发性硬化小鼠模型骨髓造血干细胞分化产生的髓系细胞的命运。结果显示，多发性硬化小鼠骨髓新生的髓系细胞可分布在骨髓、外周血、中枢神经系统等。“我们注意到多发性硬化小鼠中枢神经系统内的来自骨髓新生的髓系细胞数量明显增加，表明多发性硬化小鼠骨髓可输出髓系细胞到中枢神经系统。”刘强说。

该团队研究发现，骨髓输出的髓系细胞如单核/巨噬细胞等具有抗原递呈功能，可在骨髓等器官加速自身反应性T细胞克隆扩增，从而加重T细胞自身免疫造成的神经损伤。此外，骨髓输出的髓系细胞也可入侵中枢神经系统，加重神经炎性损伤。

“既往对于多发性硬化机制的理解局限于淋巴结等外周免疫器官产生的自身免疫T细胞，而长期忽视了骨髓这一中枢免疫器官在多发性硬化发病中的潜在作用。”刘强表示，该团队的这项研究，揭示了多发性硬化活动期患者骨髓造血功能的异常表现，及其对神经病变的驱动作用，开拓了“骨髓免疫与多发性硬化等神经免疫疾病”这一领域。

部分研究结果提示，靶向骨髓异常髓系增生具有延缓多发性硬化等神经免疫疾病进展的潜力，为今后对多发性硬化等神经免疫疾病的治疗提供了新的途径。

刘强表示，目前该团队已开展了“靶向骨髓免疫，减轻神经炎症”的临床研究。此外，该团队也发现了多发性硬化等神经免疫疾病中造成骨髓异常造血的一些细胞和分子靶标。“在此基础上，我们正在研发新的细胞治疗或药物治疗手段。未来我们将持续推进后续临床和转化研究，希望今后的工作能为神经免疫疾病的临床治疗提供新方法，最终能使更多患者获益。”刘强表示。