最新研究发现：对抗伤寒的这种药物已开始失效

伤寒（typhoid fever）在发达国家可能很罕见，但这个公元前或已存在的古老威胁，对现代世界仍然很危险。根据一项发表在《柳叶刀-微生物》（The Lancet Microbe）上的新研究，引发伤寒的病原体——肠道沙门菌伤寒血清型（Salmonella enterica serovar Typhi, S. typhi）正演化出广泛耐药性，同时还在快速取代那些不具备耐药性的菌株。

S. typhi 也被称为伤寒沙门菌，是肠道沙门菌 2400 多个血清型中的一种。它限定性感染人类宿主进而引发伤寒，每年会导致约 20 万人的死亡。目前，抗生素是唯一能有效治疗伤寒的方法。然而，在过去的三十年内，这种“人类杀手”对口服抗生素的耐药性不断增长并扩散。

研究人员对 2014 至 2019 年间提取自尼泊尔、孟加拉、巴基斯坦和印度的 3489 份 S. typhi 菌株的基因组进行了测序，这项迄今为止规模最大的伤寒沙门菌基因组分析发现，近年来广泛耐药性（extensively drug-resistant, XDR）伤寒菌株的数量有所增长。

XDR 伤寒菌株不仅不受氨苄青霉素、氯霉素和甲氧苄啶/磺胺甲噁唑（trimethoprim/sulfamethoxazole）等一线抗生素的影响，对更新一代抗生素的耐药性也在增加，例如氟喹诺酮和第三代头孢菌素。更糟的是，这些菌株正在全球快速传播。

大部分 XDR 伤寒菌株来自南亚，与此同时，研究人员还确认了自 1990 年起已发生的近 200 起国际传播事件。大部分菌株“出口”到了东南亚、东非和南非，但英国、美国和加拿大也发现了伤寒超级细菌。

“高耐药性 S. typhi 菌株出现和传播的速度越来越快，近年来已成为真正值得关切的问题，这一情况还凸显了在最高风险国家扩大预防措施的紧急性。”美国斯坦福大学（Stanford University）的传染病专家杰森·安德列兹（Jason Andrezw）说道。

2016 年，巴基斯坦识别出第一株 XDR 伤寒菌株。到 2019 年，这类菌株已成为该国主要流行的基因型。

在历史上，大部分 XDR 伤寒菌株一直与喹诺酮类、头孢菌素和大环内酯类等第三代抗生素作斗争。直到 21 世纪初，孟加拉国、印度、巴基斯坦和新加坡 85% 的菌株产生了导致喹诺酮类耐药性的突变。与此同时，对头孢菌素的耐药性也开始出现。

如今只剩下一种有效的口服抗生素了——大环内酯类的阿奇霉素（azithromycin）。但这一药物可能也坚持不了太久。

新研究发现，导致阿奇霉素耐药性的突变也在传播中，“这一情况威胁着治疗伤寒的所有口服抗菌药。”尽管这些突变尚未出现在 XDR 伤寒菌株中，但一旦成真，我们将面临一个十分严峻的局面。

如果不加以治疗，20% 的伤寒病例会致命，而如今，每年约有 1100 万例伤寒患者出现。

接种伤寒结合疫苗从某种程度上能够预防未来伤寒疫情的暴发，但如果这些疫苗无法在全球铺开，那么世界很快就会陷入另一场健康危机。伤寒结合疫苗由与破伤风类毒素蛋白相关的 Vi 抗原组成，2017 年 12 月首次获得了世卫组织的预认证，被优先用于伤寒疾病负担最重或抗微生物药物耐药性较高的国家。另外两种可用的伤寒疫苗分别为以纯化抗原为基础的注射疫苗，以及口服减毒活疫苗胶囊。

“最近出现的 XDR 与阿奇霉素耐药性伤寒菌株促使我们更紧迫地迅速扩大预防措施，包括在伤寒流行的国家使用伤寒结合疫苗。”论文作者如此写道。“这样的措施在这些国家非常必要，因为分离株的抗生素耐药性的程度已经非常高，但考虑到国际传播的倾向，我们不应该仅在这些国家推广伤寒结合疫苗。”

南亚可能是伤寒的集中暴发地区，70% 的病例出现于此。但如果要问新冠疫情教会了我们什么，那就是我们现代世界早已全球化，疾病变体很容易传播开。为了防止这样的情况发生，卫生专家敦促各国必须扩大伤寒疫苗的接种范围，并投入资金展开新的抗生素研究。例如，一项在印度的研究评估，如果城市儿童接种了伤寒疫苗，伤寒患病和死亡案例中有 36% 都能被预防。

目前，巴基斯坦在这一方面处于领先地位，它是全球第一个提供伤寒疫苗常规接种的国家。去年，上百万名儿童接种了疫苗，因此卫生专家呼吁更多的国家紧随其后。

抗生素耐药性是全球最主要的致死原因之一，它夺走的生命远超过艾滋病和疟疾。但只要疫苗供应得上，我们就有了预防下一场疫情灾祸的最佳武器。