预警非酒精性脂肪肝病 肠道菌群又有新“用途”

基于肠道微生物组的非酒精性脂肪肝发病进展预警模型主要基于14个肠道菌群相关指标，包括2个细菌相对丰度、3个功能、9个细菌相关代谢物特征，以及年龄、身体质量指数（BMI）等4个简易临床指标。

近十多年来，非酒精性脂肪肝病（NAFLD）已成为一种日益严重的流行病，全球约有1/4的成年人患有非酒精性脂肪肝。

近日，发表在《科学转化医学》杂志上的一项新研究中，来自上海交通大学附属第六人民医院贾伟平院士联合香港大学和德国莱布尼茨汉斯诺尔研究所的研究团队开发了一种基于肠道微生物组的非酒精性脂肪肝发病进展预警模型。

研发这一预警模型的意义是什么？该预警模型有什么优缺点？未来的临床应用前景如何？科技日报记者就此专访了上述研究成果的几位主要参与者。

现有模型无法指导早期干预

近年来，非酒精性脂肪肝病全球发病率逐年升高。2018年的一项全球统计显示，非酒精性脂肪肝病的患病率约为25%，其中亚洲地区的患病率为27.37%。

贾伟平介绍，过去，非酒精性脂肪肝病常被视为一种良性病变，但实际上，非酒精性脂肪肝病如果不加干预可能进展为非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化甚至肝癌；它也会增加其他慢性疾病如2型糖尿病、心血管疾病、慢性肾脏病的发病风险。

在一项随访14.2年的队列中，研究者发现，非酒精性脂肪肝病的总体死亡风险随组织学病变的加重而增加，即使是早期阶段的单纯性脂肪变（甘油三酯蓄积于非脂肪细胞的细胞质中）亦会增加71%的死亡风险。更重要的是，非酒精性脂肪肝病早期的单纯性脂肪变具有可逆性的特点，如进一步进展为肝炎甚至肝硬化则不可逆转。

鉴于此，对非酒精性脂肪肝病的发生风险进行及时预警变得尤为重要。

目前已知的非酒精性脂肪肝病预警模型有FLI、TyG等。“其中，研究最早的模型是FLI，多用于判断是否患有非酒精性脂肪肝病，且被很多研究引用。但使用FLI模型对非酒精性脂肪肝病预警的研究很少，而TyG模型等缺乏外部验证，难以确定其预测效能的稳定性。当然，遗传因素也是疾病预测的工具之一。”上述研究成果完成人之一、上海市第六人民医院研究员李华婷介绍。

因此，临床上亟须能预测非酒精性脂肪肝病发生风险的更可靠、更精准的工具，尤其是需要可靠的生物标志物用于早期诊断。

利用肠道菌群进行预测取得突破

研究显示，肠道菌群可能参与了非酒精性脂肪肝病的发生发展，目前国内外均开展了不少关于靶向肠道菌群治疗非酒精性脂肪肝病的研究。

贾伟平研究团队利用课题组2014年至2018年在上海泥城社区建立的随访队列，基于其中的3个社区，从中筛选出2014年无非酒精性脂肪肝病而在2018年随访检查时被超声诊断为非酒精性脂肪肝病的病例组和2014年至2018年均无非酒精性脂肪肝病的健康对照组，获取了这些人2014年时的各项临床指标、肠道菌群宏基因组学以及代谢组学的数据。

接着，研究团队与来自德国莱布尼茨汉斯诺尔研究所的合作者通过数据分析，揭示了患者肠道菌群在发病之前（即超声诊断非酒精性脂肪肝病之前）就已经与健康受试者有所不同。他们再利用统计分析识别出具有预测能力的菌群及其代谢物特征，最后用机器学习中随机森林的方法建立了一个能正确区分这两组人的模型。

上述研究成果完成人之一、德国莱布尼茨汉斯诺尔研究所和上海市第六人民医院倪岳琼博士介绍，这个模型主要基于14个肠道菌群相关指标，包括2个细菌相对丰度、3个功能、9个细菌相关代谢物特征，以及年龄、身体质量指数（BMI）等4个简易临床指标。

“一般评估模型的效能常用的是受试者工作特征曲线下面积（AUC），面积越接近1，表示模型区分两组人的能力越好。该模型受试者工作特征曲线下面积达0.80，在四个外部验证队列诊断效能也比较稳定，AUC达到0.72—0.78，同时其效能相比既往传统预警模型有显著提升。”倪岳琼称。

倪岳琼告诉记者，此前已有的脂肪变预测模型主要是基于一些临床参数；这些模型是基于横断面的人群所建立的，仅能作为筛查手段，不能提供远期非酒精性脂肪肝病发展的预测，即无法在疾病初期及早发现。

相比之下，贾伟平合作团队研发的模型有多方面优势。首先，该模型建立在前瞻性队列基础上，可以在非酒精性脂肪肝病的超声诊断之前提供早期预警。其次，该模型在4个多种族的外部验证集中进行了验证，模型效能稳定，说明其具有很好的泛化能力和较大的应用潜力。再者，该模型使用的是多组学的数据，包含较为全面的临床指标、肠道菌群宏基因组和相关的代谢组数据，利用这个庞大的数据集，结合机器学习的方法，可以更全面、更准确地对非酒精性脂肪肝病的风险进行评估。“最后，从肠道菌群出发对疾病进行预测也是该模型与临床模型的本质区别，这项研究为探讨肠道菌群与人体疾病发生发展机制提供了线索。”倪岳琼强调。

有助于理解疾病机制并进行早期干预

谈及新研发的这个非酒精性脂肪肝病预警模型及相关标志物研究的价值，研究团队认为，有3点最为关键：可及性、准确性以及病理生理意义。

李华婷解释道：“在可及性方面，将来无需采血，通过粪便采样，或利用眼底照片即可，完全无创，可操作性、可推广性强。在准确性方面，机器学习让我们得以使用多维度数据进行更准确的建模。而且，相比传统模型的验证方式，外部验证更合理，挑战也更大。关于病理生理意义，模型的组分来自前瞻性队列的多维度数据，其中揭示的是疾病发生发展中的病理生理改变，这对理解疾病机制和进行针对性干预有很大意义。”

“总而言之，我们的研究是建立非酒精性脂肪肝病早期预警模型，但不只是建立模型。研究识别了肝脏脂肪变初期的微生物组特征，为探索基于微生物组的非酒精性脂肪肝病预防和干预措施提供了新方向。”李华婷表示。

贾伟平研究团队的成员同时表示，目前他们的模型还有待优化。“我们的模型主要是对非酒精性脂肪肝病中的脂肪变进行准确预测，欠缺对于纤维化、肝硬化或者其他更严重的临床事件的发生发展的预测。一方面是由于纤维化和肝硬化本身发病率低，4.6年随访时间从健康状态直接进展为肝纤维化和肝硬化的病例较少，另一方面鉴于对健康受试者进行活检不符合伦理规范，目前的模型难以进行相关预警。”贾伟平称。

贾伟平介绍，后续随着随访的进行，队列中可能会逐渐发展出现更多病例。“届时，我们将使用模型对新的疾病终点进行预测。与此同时，我们也会加强国内外合作，使用更大规模、不同种族、不同生活方式的前瞻性研究队列对我们的非酒精性脂肪肝病风险评估模型进行验证和进一步优化，这将增加模型的通用性。”

“此外，在推广至临床应用之前，除了模型本身的优化，更便捷的菌群和代谢物的检测、分析方法还有待开发。这项工作源自我们与德国莱布尼茨汉斯诺尔研究所科研团队及其他来自丹麦、芬兰、瑞典、法国的科研团队联合开展的欧盟“地平线2020”计划玛丽·斯沃德斯卡·居里行动（MSCA）合作，旨在联合各方优势开展肠道菌群在非酒精性脂肪性肝病发病及干预中的作用和机制研究，我们相信，基于肠道菌群的诊断和治疗将在未来10年进入临床实践并具有巨大潜力。”贾伟平说。